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替米考星制剂生产用原料中的杂质及危害分析

兽药药理与处方技术2018-12-05 07:13:18

替米考星作为大环内酯类抗菌素中的重要成员,由于它优良的安全性、较短停药期、很好的口服吸收率和较高的抗菌活性等优势,致使其在国内外畜禽兽医临床被广泛用于畜禽呼吸道病的治疗和预防。

可是,由于现行的替米考星原料国家控制标准,对它有关物质的控制一般是单个杂质和总杂质的限度检查,并未对单个特定杂质或潜在毒性杂质进行控制。而与已知杂质相比,药物中的未知杂质( 潜在) 控制更为重要。

再者,替米考星原料的生产主要通过微生物发酵工艺或半合成过程生产;组分比较复杂,有关物质的种类多且化学性质不稳定。由于这些非药效成分,直接影响到替米考星制剂使用的安全性和有效性。

因此,各个兽药研发与生产企业,必须加对其进行明确的、严格的控制。

杂质的来源与分类

有关物质包括起始原料、中间体、副产物和降解产物等,按来源可分为工艺杂质和降解杂质两大类。目前,也已报道的大环内酯类抗生素杂质,则多为内酯环上羟基丢失或取代基改变,糖基和取代基不同,及主成分替米考星的异构体问题:旋光异构体和顺反异构体。

1、工艺杂质

工艺杂质包括:原料合成起始原料本身所含的杂质,以及原料生产过程中引入的中间体和副反应产物。鉴于大环内酯类抗生素多由发酵和化学半合成而来,所以,菌种或合成工艺的不同,均会造成产生杂质的不同。

2、降解杂质

降解杂质一般由药物在贮存过程中产生,可通过酸、碱、光照、氧化和高温试验获得。根据起始原料、中间体和产物的结构可推测合成中产生的降解产物。

大环内酯类抗生素在酸性条件下易发生苷键水解,碱性条件下易发生内酯环开裂,光照条件下可产生主成分异构体,氧化和高温条件下易得到糖基侧链氮氧化物。

替米考星杂质的危害

化学合成药的原药和制剂中杂质的毒性,尤其是遗传性毒性, 是影响药物安全性的重要因素。

药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外,有时与药品中存在的杂质也有很大关系。

有的杂质可与药品相互作用,影响药品的安全性和有效性;甚至,个别还会产生毒性作用。如替米考星原料生产中产生的杂质丙酮、三乙胺、三氯甲烷等,毒性和刺激性就比较强,需重点处理。

否则,畜禽兽医临床使用时,可刺激消化道粘膜溃疡、水肿,造成替米考星制剂产品的生物利用度下降,而使治疗效果大打折扣!

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